肠道微生物吃我们的药物

科学 2019-06-20 13:11:43 96
研究人员已经发现了微生物组如何干扰药物通过身体的预定路径的第一个具体例子。他们专注于左旋多巴(L-dopa),这是帕金森病的主要治疗方法,他们确定了数万亿种细菌中的哪些细菌负责降解药物以及如何阻止这种微生物干扰。
 
Vayu Maini Rekdal第一次操纵微生物,他做了一个不错的酵母面包。当时,年轻的Maini Rekdal和大多数前往厨房掀起沙拉酱,爆米花,发酵蔬菜或焦糖洋葱的人都没有考虑这些混合物背后的关键化学反应。
 
更重要的是板块清洁后发生的反应。当一片酸面团穿过消化系统时,生活在肠道中的数万亿微生物帮助身体分解面包以吸收营养。由于人体不能消化某些物质 - 例如所有重要的纤维 - 微生物逐步进行化学治疗而不是人类能够进行。
 
“但这种微生物代谢也可能是有害的,”Maini Rekdal说,他是Emily Balskus教授实验室的研究生,也是他在科学上发表的新研究的第一作者。根据Maini Rekdal的说法,肠道微生物也可以咀嚼药物,通常会产生危险的副作用。“也许这种药物不会达到它在体内的目标,也许它会突然变得有毒,也许它会有所帮助,”Maini Rekdal说。
 
在他们的研究中,Balskus,Maini Rekdal及其在加州大学旧金山分校的合作者描述了微生物组如何干扰药物通过身体的预期路径的第一个具体例子。他们专注于左旋多巴(L-dopa),这是帕金森病的主要治疗方法,他们确定哪种细菌负责降解药物以及如何阻止这种微生物干扰。
 
帕金森病会攻击大脑中产生多巴胺的神经细胞,如果没有这种神经细胞,身体会出现震颤,肌肉僵硬以及平衡和协调问题。左旋多巴向大脑输送多巴胺以缓解症状。但只有大约1%到5%的药物真正到达大脑。
 
这个数字 - 以及药物的疗效 - 因患者而异。自20世纪60年代末引入左旋多巴以来,研究人员已经知道,人体的酶(进行必要化学的工具)可以分解肠道中的左旋多巴,防止药物进入大脑。因此,制药行业引入了一种新药卡比多巴,以阻止不必要的左旋多巴代谢。总之,治疗似乎有效。
 
“尽管如此,”Maini Rekdal说,“有很多新陈代谢是无法解释的,人与人之间的变化很大。” 这种差异是一个问题:不仅药物对一些患者的效果较差,而且当L-多巴转化为大脑外的多巴胺时,该化合物可引起副作用,包括严重的胃肠道窘迫和心律失常。如果较少的药物到达大脑,患者通常会得到更多来控制他们的症状,这可能会加剧这些副作用。
 
Maini Rekdal怀疑微生物可能是L-多巴消失的原因。由于先前的研究表明抗生素可以改善患者对左旋多巴的反应,科学家推测细菌可能是罪魁祸首。尽管如此,没有人确定哪些细菌可能是有罪的,或者他们吃药的方式和原因。
 
因此,Balskus团队展开了调查。不寻常的化学 - 左旋多巴 - 多巴胺 - 是他们的第一个线索。
 
很少有细菌酶可以进行这种转化。但是,一个很好的数字与酪氨酸结合 - 酪氨酸是一种类似于左旋多巴的氨基酸。其中一种来自牛奶和泡菜(短乳杆菌)中常见的食物微生物,可同时接受酪氨酸和左旋多巴。
 
使用人类微生物组项目作为参考,Maini Rekdal和他的团队通过细菌DNA寻找哪些肠道微生物具有编码类似酶的基因。几个符合他们的标准; 但每次只有一种粪肠球菌(粪肠球菌),吃掉所有左旋多巴。
 
通过这一发现,该团队提供了第一个将粪肠球菌和细菌酶(PLP依赖性酪氨酸脱羧酶或TyrDC)与L-多巴代谢相关联的有力证据。
 
然而,人体酶能够并且确实将L-多巴转化为肠道中的多巴胺,同样的反应卡比多巴被设计为停止。那么为什么团队想知道,粪肠球菌酶是否会逃脱卡比多巴的影响?
 
即使人类和细菌酶发挥完全相同的化学反应,细菌也看起来有点不同。Maini Rekdal推测卡比多巴可能无法穿透微生物细胞,或者轻微的结构差异可能阻止药物与细菌酶相互作用。如果是真的,其他针对宿主的治疗可能与卡比多巴对类似的微生物阴谋一样无效。
 
但原因可能无关紧要。Balskus和她的团队已经发现了一种能够抑制细菌酶的分子。
 
“该分子关闭了这种不必要的细菌代谢而不会杀死细菌;它只是针对一种非必需的酶,”Maini Rekdal说。这种和类似的化合物可以为开发新药物提供起点,以改善帕金森病患者的左旋多巴治疗。
 
团队可能已经停在那里。但相反,他们进一步推动解开L-多巴微生物代谢的第二步。在粪肠球菌将药物转化为多巴胺后,第二种生物将多巴胺转化为另一种化合物 - 间甲胺。
 
为了找到这第二种生物,Maini Rekdal留下了他母亲面团的微生物群体来试验粪便样本。他将多样化的微生物群体置于达尔文式的游戏中,为成群的微生物提供多巴胺,以确定哪些是繁荣的。
 
Eggerthella lenta赢了。这些细菌消耗多巴胺,产生作为副产物的间 - 酪胺。即使对于化学家来说,这种反应也具有挑战性。“没有办法在工作台上做到这一点,”Maini Rekdal说,“以前没有人知道做过这种确切反应的酶。”
 
间 - 酪胺副产物可能导致一些有害的左旋多巴副作用; 需要做更多的研究。但是,除了对帕金森病患者的影响外,E。lenta的新化学提出了更多问题:为什么细菌会适应多巴胺,而多巴胺通常与大脑有关?肠道微生物还能做什么?这种化学反应会影响我们的健康吗?
 
“所有这些都表明肠道微生物可能导致不同患者服用L-多巴时副作用和疗效观察到的剧烈变异,”Balskus说。
 
但这种微生物干扰可能不仅限于左旋多巴和帕金森病。他们的研究可以进行额外的工作,以准确发现谁在我们的肠道,他们能做什么,以及他们如何影响我们的健康,无论好坏。